"I 1952 begiver to unge argentinere, Ernesto Guevara og Alberto Granado, sig ud på en rejse for at opdage det virkelige Latinamerika. Ernesto er en 23-årig medicinstuderende med speciale i spedalskhed, og Alberto, 29, er biokemiker. Filmen følger de unge mænd, mens de afdækker det rige og komplekse menneskelige og sociale landskab på det latinamerikanske kontinent.
Med en stærkt romantisk følelse af eventyr forlader de to venner deres velkendte omgivelser i Buenos Aires på en skrøbelig 1939 Norton 500. Selvom motorcyklen bryder sammen undervejs på deres otte måneder lange rejse, fortsætter de fremad og får lift undervejs.
Efterhånden som de møder mennesker på deres vej, begynder de at se et andet Latinamerika, og den mangfoldige geografi, de støder på, afspejler deres egne skiftende perspektiver. De fortsætter til Machu Picchus højder, hvor de majestætiske ruiner og den ekstraordinære betydning af inka-arven gør et dybt indtryk på dem.
Da de ankommer til en spedalskhedskoloni dybt inde i Perus Amazonas, begynder de at stille spørgsmålstegn ved værdien af fremskridt, som det defineres af økonomiske systemer, der efterlader så mange mennesker udenfor. Deres oplevelser i kolonien vækker de mænd, de senere vil blive, ved at definere den etiske og politiske rejse, de vil tage gennem deres liv."
